Užpalių Šv. Nikolajaus cerkvė su dvaro sodyba susijusi vizualiais ir istoriniais ryšiais. Ji pastatyta dvaro teritorijoje, į pietus nuo administratoriaus namo, jame kurį laiką gyveno cerkvės dvasininkai. Pirmoji Užpalių cerkvė (pašventinta 1866 m. šv. Vladimiro vardu) stovėjo apie 2,5 km nuo miestelio, Mažeikiškių kaime, kuriame gyveno nemažai rusų šeimų. Konfiskavus E. Sapiegos dvaro sodybą, rusų bendruomenei paskirta 42 ha žemės su trimis pastatais – mūriniu ir dviem mediniais. Pirmiausia laikina cerkvė buvo įrengta mediniame name, prie kurio už bendruomenės lėšas pristatė varpinę (kad pastatas būtų panašus į cerkvę). 1864 m. Vilniaus gubernatorius N. Muravjovas buvo davęs leidimą statyti mūrinę cerkvę. Numatyta cerkvės statybą pradėti 1868 m., tačiau laikinos Mažeikiškių cerkvės šventikas 1869 m. lapkričio 28 d. kreipėsi į gubernijos tarnybą su prašymu, kad vietoje Mažeikiškių būtų leista statyti cerkvę Užpaliuose. Iki 1869 m. pabaigos vyko susirašinėjimas ir buvo nutarta, kad Užpaliai, kaip prekybos ir "patogesnės" vietos punktas, tinkamesnis cerkvės statybai nei Mažeikiškiai. Numatyta cerkvei atiduoti Užpaliuose esantį sodą, minima,kad cerkvės ir parapijos trobesių kaina neturėtų viršyti 6 851,86 rublių.

1869 m. gruodžio 31 d. VRM Kauno gubernatūra (cerkvių statybos tarnyba) siunčia raštą Vilniaus, Kauno, Gardino ir Minsko generalgubernatoriui ir praneša, kad cerkvės statybą vykdys antrosios gildijos pirklys Korablikovas, kuris pasiūlė mažiausią kainą. 1870 m. cerkvei priklausantys pastatai Mažeikiškiuose jau seni, reikalingi kapitalinio remonto. Tais pačiais metais Vilniaus generalgubernatorius N.Muravjovas iš sukilimo dalyvių kontribucijų fondo skyrė 11000 rublių naujai cerkvei statyti. Mūrinės cerkvės projektą parengė architekto padėjėjas Baranovas. Statyba baigta 1872 m. ir 1873 m. liepos 23 d. cerkvė pašventinta; 1893 m. už iždo lėšas ji remontuota (remontas kainavo 1160 rublių). Prie cerkvės stovėjo du trobesiai tarnautojams: mūrinis ir medinis, kuriame po vienu stogu - svirnas, sandėlis malkoms ir trys tvartai (jie remontuoti 1895 m.). Vėliau, 1896 m., už iždo lėšas cerkvės dvasininkams pastatytas namas, du klojimai, svirnas, arklidė ir tvartas; trobesiai mediniai, dengti malksnomis. Dar buvo pirtis ir ledainė – mediniai, dengti lentomis. Minima, kad cerkvė ir varpinė mūrinės, pastatytos iš geros kokybės medžiagų ir yra išlaikomos vietinėmis lėšomis. Cerkvėje telpa 300 žmonių; jos teritorija aptverta mūro tvora. 1944 m. cerkvė apgriauta. 1948 m. vasarą Utenos apskrities VK nutarimu cerkvė uždaryta ir joje supilti grūdai; tačiau dėl žmonių skundų gruodžio mėn. grąžinta parapijai.

Cerkvė pagrindiniu vakarų fasadu atgręžta į gatvę. Ji pastatyta lygiagrečiai dvaro administratoriaus namui, atgręžta į jį šoniniu šiaurės fasadu; sienos sumūrytos iš plytų, tinkuotos, stogai dengti skarda. Cerkvė ašinės kompozicijos, sudėtinio tūrio, sudaryto iš trijų dalių: varpinės bokšto, artimos kubui pagrindinės salės ir juos jungiančios žemos vidurinės dalies – prienavio. Užpalių cerkvė statyta istorizmo laikotarpiu ir yra santūrių eklektinių formų, kuriose jaučiama praėjusio romantizmo įtaka, persipina vadinamo "rusų bizantinio" stiliaus elementai bei stilizuotos neorenesansui būdingos detalės. Trijų dalių, ašinės kompozicijos sandara būdinga daugeliui Lietuvos stačiatikių cerkvių, stovinčių nedideliuose miestuose.