XIX a. Vilnius, kaip vakarinės gubernijos centras, tapo svarbiu geležinkelio mazgu. 1851 m. carinės Rusijos vyriausybė priėmė nutarimą dėl Sankt - Peterburgo - Varšuvos geležinkelio tiesimo. Lietuvos teritorijoje šio geležinkelio Daugpilis-Vilnius-Gardinas statybos darbai (su atšaka Lentvaris-Kaunas - Kybartai (Virbalis) pradėti 1859 metų pavasarį. Prie Vilniaus 18 varstų kelio atkarpoje buvo atlikti pirmieji bandomieji darbai.

1860 m. Vilniuje pradėta statyti I klasės stotis. 1859 m. prancūzų architektas Pirelis suprojektavo Vilniaus stoties I klasės rūmus. Projekte buvo numatyti: viename sparne erdvus vestibiulis, bilietų kasos, bagažo registravimo skyrius, stoties budėtojo patalpa, bufetas, III klasės keleivių laukiamosios salės, stoties viršininko biuras, telegrafo biuras, bagažinė ir damų kambarys. Jo galiniame korpuse dar buvo numatyti: pašto patalpa, lempinė ir darbuotojų valgykla. Kitame sparne I ir II klasės keleivių laukiamoji salė, be jos dar turėjo būti ir veranda, damų ir vyrų tualetai, damų valgomasis, I ir II klasės keleiviams skirtas restoranas bei rūkomasis. Šio sparno gale turėjo būti kambariai rezervavimui, medicinos kambariai ir biurai. 1861 m. pastatyti dviejų aukštų istorizmo architektūros stiliaus keleivių rūmai, kurie šiek tiek skyrėsi nuo projekto. Pirmasis traukinys iš Daugpilio pusės į Vilnių atvyko 1860 metų rugsėjo 4-tą dieną. Vilniečių vardu atvykusius pasveikino Vilniaus archeologinės draugijos pirmininkas grafas Eustachijus Tiškevičius.

Traukinių eismas iš Sankt Peterburgo į Vilnių ir iš Vilniaus į Virbalį atidarytas 1862 m. kovo 15 d., o reguliarus eismas į Varšuvą tik 1862 m. gruodžio 15 d. 1882 m. Vilniaus geležinkelio stotis suskilo į keleivių ir prekių stotis, kurios atliko skirtingas funkcijas. Dešinėje stoties pusėje buvo skveras, garvežių apgręžimo ratas, lokomotyvų remonto dirbtuvės ir garvežių depas, skirtas aptarnauti 20 lokomotyvų. Į abi puses nuo jo stovėjo du vandens bokštai. Į kairę nuo keleivių rūmų, dabartinio administracinio pastato vietoje, buvo vagonų angaras, kuriame buvo aptarnaujama iki 16 vagonų. Netoli angaro išilgai gatvės stovėjo keturi kareivinių pastatai. Tarp depų ir keleivių rūmų - perono sargų būdelės, sandėliukai. XIX a. pab. šalia Vilniaus geležinkelio stoties pastatyta geležinkelininkų technikos mokykla. Ji buvo dabartinės autobusų stoties vietoje.

XIX a.pab. - XX a. pr. Vilniaus stotyje įvyko daug pakeitimų. 1905 m. birželio pirmą buvo atidaryta rekonstruota keleivių stotis. Pirmą kartą buvo suprojektuoti ir pastatyti trys požeminiai perėjimai bei vienas krovininis liftas. Tarpukariu šalia pagrindinio pastato, dabartinio automobilių žiedo vietoje buvo įrengta didžiulė aikštė su gėlynais. 1945 m. sausio 12 d. Vilniaus geležinkelio stotyje nuaidėjo sprogimas, sulyginęs su žeme nemažai greta stoties buvusių pastatų, o Šnipiškėse iškūlęs namų langus. 1940-1941 m. ir 1944-1953 m. iš Vilniaus geležinkelio stoties vykdyti Lietuvos gyventojų trėmimai į Sovietų Sąjungos gilumą.

1950 m. pagal architekto Piotro Ašastino projektą (architektas yra suprojektavęs ir Kauno geležinkelio stotį), senoji stotis perstatyta. Interjeras sovietmečiu buvo remontuojamas, keitėsi. Pirmoji interjero rekonstrukcija vykdyta jau 1965 (arch. Romualdas Šilinskas). 2001 m. pastatas buvo renovuotas.