Pirmą medinę bažnyčią Lukšiuose 1745 m. pastatė Veliuonos seniūnas A. T. Chodkevičius. 1839-1855 m. bažnyčioje dirbo vikaras ir rašytojas Antanas Tatarė. Čia jis išleido tris savo darbus: "Žiburys rankoje dūšios krikščioniškos", "Tiesiausias kelias ing dangaus karalystę", "Pamokslai išminties ir teisybės", bei įkūrė pradedamąją mokyklą, kurioje pats ir mokytojavo. Žymiausias jo mokinys – Martynas Sederevičius.

Zyplių dvarininkas J. Bartovskis mirdamas paliko pinigų naujai bažnyčiai pastatyti. Pamatai buvo pakloti 1860 metais. Tačiau 1863 metais darbus nutraukė sukilimas. Išmūryta, bet be stogo, bažnyčia išstovėjo keletą metų. Pabaigta statyti tik 1877 m., o 1886 m. vyskupo J. Olekos konsekruota.

1940 m. Lukšių parapija turėjo 3750 katalikų. Po karo nepalankiomis okupacinėmis sąlygomis dirbo kunigai B. Ligeika, suimtas ir ištremtas, J. Babilius, P. Sitka, J. Kavaliauskas, J. Grigaitis, J. Gumauskas, K. Montvila, A. Akevičius, palaidotas bažnyčios šventoriuje. 1985 m. dirbti pradėjo kunigas poetas L. Kunevičius. Jis pasirūpino ir bažnyčios remontu, šventorių papuošė paminklu Palaimintajam J. Matulaičiui.