Skaisčiausios Dievo Motinos cerkvė dar prieš šešis šimtmečius tapo soboru – svarbiausia Lietuvos stačiatikių šventove. Manoma, kad Dievo Motinos cerkvę įkūrė Julijona – Lietuvos didžiojo kunigaikščio Algirdo žmona ir Jogailos motina. Pasak legendos, pirmąją cerkvę šioje vietoje pastatęs Didysis kunigaikštis Algirdas apytikriai 1346-ais metais. Seniausi išlikę cerkvės mūrai siekia XV amžių. XVI šimtmetyje cerkvę iš pagrindų rekonstravo kunigaikštis Konstantinas Ostrogiškis. 1609-ais metais cerkvė atiteko unitams – Rytų apeigų krikščionims, priėmusiems uniją su Romos katalikų bažnyčia. Ilgainiui cerkvė buvo labai apleista. Prieš du šimtus metų buvo perduota Vilniaus universitetui, joje įrengta biblioteka, auditorijos, muziejus ir anatomikumas, kuriame buvo atliekami skrodimai. Dabartinę išvaizdą cerkvė įgavo po rekonstrukcijos XIX amžiaus viduryje, kai vėl buvo grąžinta stačiatikiams.