1387 m. Merkinėje pastatoma medinė Jogailos funduota Šv. Mikalojaus bažnyčia. Spėjama, kad bažnyčia sudegė 1394 m., kai lietuviai sudegino Merkinės pilį, atitraukdami kariuomenę Vilniaus gynybai, ar 1403 m., kai Merkinę sudegino kryžiuočiai. 1392 m. Jogaila įkūrė Merkinės parapiją. Istorikai mini, kad bažnyčia Merkinėje buvo pastatyta iš tvirtovės, o viena iš legendų liudija, kad ji pastatyta pagoniškos šventyklos vietoje. Gali būti, kad tai 1418 m. Vytauto fundacija pastatyta nauja (ar atstatyta mūrinė) buvusi šv. Mikalojaus parapinė bažnyčia, kuri įgavo naują titulą – Švč. Mergelės Marijos dangun ėmimo. Čia Jogaila 1418 m. ir 1419 m. šventė Kalėdas. Lėšų Merkinės bažnyčiai skyrė daugelis Lietuvos valdovų. 1648 m. Vladislovo Vazos lėšomis iš dalies buvo permūrytos ir nutinkuotos sienos, suskliausti nauji skliautai. Greičiausiai tada pastatytas ir vakarinis frontonas. Karo su Rusija ir Švedija metu 1654 m. Merkinę sudegino rusų kazokai, o galutinai sugriovė švedai. Parapinė bažnyčia buvo apgriauta ir sudeginta. 

1676 m. bažnyčia buvo atstatyta Lietuvos didžiosios kunigaikštystės etmono, buvusio Merkinės seniūno Mykolo Kazimiero Paco pinigais. 1848–1856 m. padaryti nauji langai, sudėtos ąžuolinės grindys, vietoj medinių kolonų, laikiusių vargonų chorą, sumūryti mūriniai. 1884 m. pagal N. Čiagino projektą pastatytas prieangis, sudėtos betono plytelių grindys, stogas vietoje gontų uždengtas čerpėmis. Bažnyčia remontuota 1930 m. ir po 1941 m. gaisro. 1971–1972 metais perdažytas vidus ir išorė. Šventoriuje – vietos kunigų kapai. Čia ilsisi ir lietuviškos spaudos platintojas kunigas Konstantinas Jagminas.