Panevėžio muziejaus ištakų reikia ieškoti XX amžiaus pradžioje. Jau tuomet privačiuose rinkiniuose esančias kolekcijas bandyta jungti į vieningą ekspoziciją. 1908 m. miesto Dūma svarstė muziejaus ir bibliotekos įkūrimo klausimą. Savivaldybė suprato šių įstaigų svarbą, bet jų steigimas buvo atidėtas dėl lėšų stygiaus.

Susikūrus moderniai Lietuvos valstybei, gimtojo krašto tyrimo darbai įgijo visai kitą lygmenį. Jau 1919 m. Panevėžio vyrų gimnazijoje entuziastų būrys ėmė rinkti etnografinę medžiagą. 1923 m. joje įsikūrė Gimtajam kraštui tirti būrelis – pirmoji Lietuvoje regioninė kraštotyros draugija. Kitais metais buvo įkurta Panevėžio gimtajam kraštui tirti draugija, kurios vienas iš pagrindinių uždavinių buvo muziejaus įsteigimas. Draugijos ir muziejaus steigimo iniciatoriai – apskrities viršininkas Vladas Rozmanas (vėliau daug prisidėjęs prie Rokiškio bei Biržų muziejų įkūrimo), žymus gamtininkas Jurgis Elisonas, kalbininkas, mokytojas Petras Būtėnas, mokytojas Petras Bliumas, teisininkas, visuomenės veikėjas Jonas Moigis. Šių žmonių dėka 1925 m. sausio 18 d., minint Klaipėdos krašto prijungimo antrąsias metines, seniausiame miesto pastate, buvusiame Upytės pavieto teismo archyve, buvo iškilmingai atidaryta pirmoji muziejaus ekspozicija.