1507 m. Nevėžio dešiniajame krante pastatyta pirmoji Panevėžio bažnyčia, įkurta Panevėžio Senamiesčio filija, priklausiusi Ramygalos parapijai. Bažnyčia buvo nedidelė, medinė, dengta lentomis, su bokšteliu ir 3 varpais, turėjo 3 altorius. Netoli bažnyčios pastatyta klebonija ir ūkiniai pastatai, įrengta smuklė, pirtis ir bravoras. 1528 m. nutarta įsteigti parapinę mokyklą, ji minima ir 1775 m. ( 1789 m. neveikė). Savarankiška parapija įsteigta apie 1568 m. 1601 m. bažnyčia jau buvo supuvusi, bažnyčios trobesiai sunykę. 1629 m. Upytės seniūnas Jeronimas Valavičius skundėsi karaliui Zigmantui Vazai, kad bažnyčios nesą, ir prašė padėti ją pastatyti. Tais pačiais metais bažnyčiai skirti Šilagalio valsčiaus Staniūnų, Stetiškių, Palaukupių (Daukniūnų) dvarai su žmonėmis ir turtu. 1629-1631 m. klebonas Jurgis Tiškevičius pastatė naują medinę bažnyčią, turėjusią 3 altorius. Bažnyčiai priklausė 27 valakai ir 19 margų žemės. 1636 m. karalius Vladislovas Vaza, įrengęs prie Vilniaus katedros šv. Kazimiero koplyčią, paskyrė jai Panevėžio Senamiesčio ir Ramygalos dvarus. Nuo tada Panevėžio ir Ramygalos klebonais buvo šv. Kazimiero koplyčios klebonai, o Panevėžyje ir Ramygaloje buvo tik jų viceklebonai. 1655 m. bažnyčia gerokai apgriauta: sulaužyti altoriai, išlaužtos grindys, išdaužyti langai, išnešioti paveikslai. Bažnyčia kurį laiką buvo paversta kareivinėmis, vėliau ligonine. Apie 1780 m. ji buvo sunykusi ar sudegusi. 1781 m. Vilniaus kapitulos kanauninkas Mikalojus Tiškevičius Nevėžio dešiniajame krante, netoli Naujojo Panevėžio, pastatė naują medinę bažnyčią, į kurią perkėlė parapiją iš Senojo Panevėžio. Bažnyčia turėjo 5 altorius, 14 registrų vargonus. Viceklebonas Pranciškus Čiotkevičius pastatė mūrinę 2 aukštų varpinę, kurioje kabėjo 3 varpai. Bažnyčiai buvo palikta 15 valakų ir 28 margai žemės. Uždarius pijorų bažnyčią miesto centre, parapinė bažnyčia padidinta priestatais iš šiaurės ir pietų. 1860 m. pradėta rūpintis naujos mūrinės bažnyčios statyba. Vidaus reikalų ministras 1862 m. patvirtino sklypą. Surinkta apie 10 000 rublių, privežta akmenų. Šiaulių matininkas Preisas 1863 m. suprojektavo mūrinę bažnyčią. Prasidėjus sukilimui, klebonas Liudvikas Montvydas 1863 m. apkaltintas politine neištikimybe ir ištremtas į Sibirą (1871 m. grįžo į Kuršą). Bažnyčios statybai surinkti pinigai konfiskuoti. 1866 m. įsakyta iš miesto išvežti bažnyčiai skirtus akmenis. Sklypas parduotas, pinigai atiduoti realinei mokyklai.

1870 m. vėl prašyta leisti statyti mūrinę bažnyčią. Valdžia leido remontuoti senąją, caras sutiko grąžinti konfiskuotus bažnyčios statybai surinktus pinigus. 1875 m. užsakytas naujas parapinės bažnyčios projektas. 1876 m. valdžia leido pradėti statybą senosios bažnyčios sklype (sąmatinė vertė 42 297 rb). Klebono Mykolo Chodoravičiaus rūpesčiu 1877-1885 m. pastatyta dabartinė mūrinė bažnyčia. 1887 m. įrengti 23 registrų vargonai. Vietoje laikino altoriaus 1894 m. įrengtas naujas. 1898 m. bažnyčią konsekravo vyskupas Gasparas Girtautas. Klebono Juozapo Stakausko iniciatyva 1912 m. bažnyčia išdažyta. Per Pirmąjį pasaulinį karą į Rusiją išvežti 4 varpai. 1944 m. bažnyčia apniokota. Po karo ją suremontavo kanauninkas Vladas Butvila, prelato Jono Grabio rūpesčiu įsigyti 3 varpai. Prelatas Kazimieras Dulksnys 1957 m. areštuotas ir nuteistas 3 m. pataisos darbų ir 3 m. tremties. Nuo 1970 m. klebonavo monsinjoras Jonas Juodelis. Jis pastatė kleboniją.

Bažnyčia neoromaninė, bazilikinė, stačiakampio plano (52x26 m), su pusapskrite apside, dvibokštė. Vidus 3 navų, yra 3 altoriai. Šventoriaus tvora plytų mūro ir metalinio tinklo.