Rašytiniuose šaltiniuose Kupiškis pirmą kartą paminėtas 1480 m. Tais metais į Krokuvos universitetą studentu užsirašė Stanislaus Johannis de Cupyschky, t. y.  Stanislovas Jonaitis iš  Kupiškio.  Kaip valdovo miestelis Kupiškis pirmą kartą paminimas 1529 m., kai buvo sudaryti nuostatai, kiek miestai ir miesteliai turi sumokėti pinigų karo reikalams. Rašytiniuose istoriniuose šaltiniuose minima, kad XVII a. viduryje mieste vykdavo raganų teismai. Kupiškį keliskart buvo nusiaubę gaisrai, niokojo karai, taip pat neaplenkė ir maras.